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广东11选5稳赚任选3:膽汁酸生物生理學

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瀏覽:- 發布日期:2019-03-01 16:45:11【

澳客广东11选5群 www.nqdmcj.com.cn 膽汁酸生物生理學

作者John Y. L. Chiang and Jessica M. Ferrell

技術部徐華榮

膽汁酸通過促進腸道養分吸收及膽汁中膽固醇的分泌來維持膽汁酸體內穩態,從而?;じ臥嗉捌淥櫓赴饈艿ü檀技暗ㄖ岬畝拘雜跋?。膽汁酸代謝嚴格受到肝臟中膽汁酸生物合成及腸道內膽汁酸生物轉化的調控。

膽汁酸合成是膽固醇代謝的一條重要途徑,被復雜且尚未完全認清的網絡機制嚴格調控。膽汁酸是一類去垢分子,在肝臟和其他組織中累積過高會造成強細胞毒性。因此必須嚴格控制膽汁酸合成,使其在肝膽以及腸道循環中維持穩定水平。小鼠模型和病人的最新研究顯示,膽汁酸是一類信號分子,能夠激活核受體和膜G蛋白偶聯膽汁酸受體,來調控經典膽汁酸合成途徑及替代膽汁酸合成途徑,維持肝臟、腸道及脂肪組織中血脂、血糖及能量正常代謝。脂肪、類固醇及脂溶性維生素腸道內吸收及肝臟中代謝都需要膽汁酸參與。膽汁酸代謝紊亂會影響肝臟代謝平衡,導致炎癥并引發代謝性疾病如:非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)、糖尿病、肥胖及炎癥性腸?。↖BDs)。在半個多世紀時間里,眾所周知膽汁酸是腸道的抑菌劑,防止腸道微生物過度生長,?;こΦ榔琳瞎δ?。前沿的膽汁酸組分、腸肝循環、膽汁酸池及宿主代謝研究,為膽汁酸生物和生理學研究開辟一個新紀元。

1 膽汁酸腸肝循環

肝臟中膽固醇轉化為膽汁酸是膽固醇代謝的主要途徑。人類肝臟每天大約合成0.5 g膽汁酸(80-90 kg體重)(圖1)。膽汁酸以主動運輸方式分泌到膽小管中形成膽汁。進餐后儲藏在膽囊中的膽汁酸通過膽總管釋放進入腸道。微量膽汁酸通過膽-肝分流管回到肝細胞。在小腸前端微量膽汁酸會被被動吸收,大部分膽汁酸則在回腸以主動吸收方式進入血液循環,之后通過肝門靜脈進入肝臟。膽汁酸池中約95%膽汁酸會被高效的膽汁酸腸肝循環重吸收。隨排泄物排出的少量膽汁酸(0.5 g/天)會通過肝臟合成得到補充。膽汁酸腸肝循環每天發生6到8次,維持膽汁酸池在3 g左右。每天進入全身循環系統的約0.5 mg膽汁酸會隨尿液排出體外。

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2 膽汁酸合成

肝臟是擁有合成膽汁酸所需所有酶類唯一器官(圖2)。肝臟中存在兩條膽汁酸合成途徑:經典(中性)途徑和替代(酸性)途徑。經典途徑以膽固醇甾環羥基化、異構化、還原修飾開始(脫羥基酶存在于胞漿和內質網中),接著在線粒體中發生類固醇側鏈氧化反應,在過氧物酶體中發生側鏈氧化斷裂反應。替代途徑起始于類固醇側鏈氧化反應,接著發生甾環修飾和類固醇側鏈的氧化斷裂反應。

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2.1 經典膽汁酸合成途徑

經典膽汁酸合成是由限速酶膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)特異性在7α位羥化膽固醇形成7α羥化膽固醇開始,經3β-羥基-D5-C27-類固醇脫氫酶(HSD3B7)轉化為7α-羥基-4 cholesten-3-one(命名C4)。C4是人類肝臟中主要合成的兩類初級膽汁酸,膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)的共有前體。血清中C4水平反應人類膽汁酸合成率。甾醇12α羥化酶(CYP8B1)是一種CA合成的分支酶。CYP8B1催化C4的12α-羥化反應為7α,12α-二羥基-4 cholesten-3-one,接著經兩種aldo-keto-還原酶(AKR1D1和AKR1C4)轉化為5β-膽甾烷-3α,7α,12α-三醇。未經12α-羥化反應,C4會被轉化為5β-膽甾烷-3α,7α-二元醇來合成CDCA。線粒體固醇27-羥化酶(CYP27A1)催化5β-膽甾烷-3α,7α,12α-三醇及5β-膽甾烷-3α,7α-二醇的類固醇側鏈氧化為-C27-OH,之后進一步氧化為C27-OOH來分別合成3α,7α,12α-三羥基-5β膽甾烷酸(THCA)和3α,7α-二羥基-5β膽甾烷酸(DHCA)。長鏈的脂肪酰輔酶A合成酶,即甾醇側鏈斷裂反應在過氧化酶體中發生。膽汁酸輔酶A合成酶(乙酰輔酶A氧化酶和一種雙功能酶/酵素)通過催化THCA和DHCA進行過氧化物酶體β-氧化來形成?;窤,接著丙?;窤被硫解酶裂解為三羥基膽甾烯輔酶A(trihydroxycholyl-CoA)和二羥基膽甾烯輔酶A(dihydroxycholyl-CoA),隨后兩者在膽汁酸輔酶A:氨基酸N端脂?;潑福˙AAT)作用下與甘氨酸(G)或者?;撬幔═)結合分別生成T/G-CA和T/G-CDCA(圖3A)。在小鼠肝臟中,大部分CDCA被物種特異性固醇6β-羥化酶(Cyp2c70)轉化為α-鼠膽酸(α-MCA),接著α-MCA中7α-OH基團差向異構化為7β-OH基團,形成β-MCA。MCAs是小鼠肝臟合成的初級膽汁酸。小鼠和人類中,CDCA中的7α-OH基團能夠被異構化為7β-OH來形成熊脫氧膽酸(UDCA)。

2.2 替代膽汁酸合成途徑

肝臟中替代膽汁酸通路的啟動是通過CYP27A1,將膽固醇轉化為27-羥基膽固醇,然后轉化為3β-羥基-5-膽甾烯酸。接著在肝臟、類固醇合成組織以及巨噬細胞中非特異性氧化甾醇7α-羥化酶(CYP7B1)羥化這種膽甾烯酸為3β,7α-二羥基-5-膽甾烯酸,之后被HSD3B1/3B2催化合成7α-羥基-3-羰基-4-膽甾烯酸。小鼠和人類肝臟中,非CYP450酶類固醇25-羥化酶(CH25H)將膽固醇轉化為25-羥基膽固醇,接著被CYP7B1轉化為5-膽甾烯-3β,7α,25-三元醇。在大腦中,類固醇24-羥化酶(CYP46A1)將膽固醇轉化為24-羥基膽固醇,之后在小鼠肝臟中被一類特異的固醇類-7α-羥化酶(CYP39A1)轉化為5-膽甾烯-3β,7α,24(S)-三元醇。肝外組織中形成的氧化類固醇中間體(氧固醇)能夠被運輸至肝臟中用于合成膽汁酸。替代途徑不僅合成CDCA,也能合成CA。

2.3 兩種膽汁酸合成途徑關系

受到CYP7A1的調控的經典膽汁酸合成途徑是膽汁酸合成的主要方式,且CYP7A1是經典膽汁酸合成途徑中唯一的限速酶。新生兒中在CYP7A1表達前膽汁酸主要是通過替代途徑合成。嬰兒斷奶后,CYP7A1開始表達。成人肝臟中經典途徑成為膽汁酸合成主要途徑。有觀點認為經典途徑之所以是膽汁酸合成的主要途徑,是因為人類肝臟中80%的膽汁酸均通過經典途徑合成。而嚙齒類動物中,經典途徑和替代途徑對膽汁酸的合成貢獻基本相同。CYP7A1基因突變的成年男性病人僅會出現輕度的高膽固醇血癥和早期膽源性疾病,說明在CYP7A1啟動的經典合成途徑一旦出現障礙,替代膽汁酸合成途徑就會被激活來合成膽汁酸。在一例新生兒病人中檢查發現,CYP7B1基因突變會導致嚴重的膽汁淤積性肝損傷及氧化甾醇代謝物和一羥基膽汁酸的蓄積。該發現支持新生兒中替代膽汁酸合成途徑起重要作用的觀點。

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3 膽汁酸結合與轉化

膽汁酸形成Na2+鹽(膽鹽),在生理pH值下離子化。C24上膽汁酸與甘氨酸和?;撬岬慕岷顯鑾康ㄖ岬睦胱踴?、親水脂性和可溶性(圖3A)。膽汁酸也能夠通過UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶UGT1A1,2B4以及2B7的作用下在C3、C7或者C24位上與葡萄苷酸結合。膽汁酸磺酸基轉移酶SULT2A1和SULT2A8轉運一個磺酸基到C3或者C7位置上。結合型膽汁酸通過膽鹽輸出泵小管分泌到膽汁中(BSEP),在膽囊中與膽固醇、卵磷脂一起混合形成微團,防止膽固醇的沉淀和?;さ疑掀は赴饈艿ㄖ岫拘?。飲食之后,胰腺釋放的膽囊收縮素(CCK)刺激膽囊收縮,釋放膽汁酸進入胃腸道。小部分膽汁酸在小腸的起始端被動吸收,大部分在回腸和結腸主動吸收。在這里腸道微生物膽酸鹽水解酶(BSH)水解結合型膽汁酸成為游離型膽汁酸。之后細菌性7α-脫羥基酶將CA和CDCA分別轉化為脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)(圖3B)。CDCA能夠被6α-羥基化來形成豬膽酸。CDCA中的7α-OH基團能夠異構化為7β-OH基團形成UDCA。UDCA能夠在腸道微生物中經過脫羥基作用轉化為LCA。嚙齒動物能夠將LCA通過7α-羥基化作用轉化為UDCA,通過6α-羥基化作用轉化為豬脫氧膽酸,或者通過6β-羥基化作用轉化為鼠脫氧膽酸(圖3B)。結腸中,α-MCA和β-MCA能夠被轉化為ω-MCA。腸道中形成的次級膽汁酸通過糞便排出體外,部分在結腸中重吸進入肝門靜脈血與CA和CDCA一起回到肝臟,成為腸肝循環的膽汁酸池一部分。少量在肝臟中重吸收的LCA(~1%)經高效硫化分泌進入尿液排出體外。

4 膽汁酸池和膽汁酸組分

膽汁酸池是指流通在腸肝循環中的總膽汁酸,包括肝臟(< 1%)、腸道(~85%—90%)以及膽囊(~10%—15%)中的膽汁酸。從肝臟中擴散到體循環中的膽汁酸未被計入膽汁酸池中。膽囊中的膽汁酸是由新合成膽汁酸及隨腸肝循環返回肝臟的膽汁酸構成,因此膽囊中膽汁酸組成成分更接近循環著的膽汁酸池中膽汁酸的成分。結腸中大部分膽汁酸是游離型DCA,而在膽汁酸池中大部分膽汁酸(~95%)為結合型膽汁酸。人類膽汁酸池中CA約占40%,CDCA約占40%,DCA約占20%,甘氨酸與?;撬嶠岷閑偷ㄖ岬謀壤嘉?比1,人類膽汁酸具有強疏水性。在小鼠中,大部分膽汁酸是?;撬嶠岷閑停?5%),膽汁酸池包含約60%的TCA和40%的Tα-MCA及Tβ-MCA,具有強親水性。膽汁酸池組分改變或膽汁酸疏水性增強會導致膽固醇性膽結石和肝臟膽汁淤積性損傷。過量飼喂小鼠CA改變膽汁酸池和增強膽汁酸疏水性能夠導致脂肪肝和膽汁淤積癥。膽道膽汁酸分泌阻塞會引起肝細胞內膽汁酸沉積進而造成肝損傷。另一方面,在膽固醇血癥患者和動物中,使用膽汁酸螯合劑會降低膽汁酸池容量,促進膽汁酸合成,降低血清中膽固醇含量。

小鼠中膽汁酸相關基因的研究取得重大進展。小鼠中過表達Cyp7a1 cDNA(Cyp7a1-Tg mice)能夠使得膽汁酸池增大2.5倍,其中大部分為TCDCA(60%)和TMCA(40%),因為Cyp8b1受到抑制而不含TCA。在Cyp7a1-Tg小鼠回腸和結腸中,TMCAs含量增多,神經酰胺(磷脂質)降低。這些小鼠抵抗膳食誘導肥胖(DIO),可能是由于肝臟法尼醇X受體(FXR)被TCDCA激活從而抑制脂肪的形成,同時TMCAs與腸道中FXR結合,從而減少神經酰胺合成。另一方面,純種C57BL/6J遺傳背景的Cyp7a1-/-小鼠膽汁酸池縮減到野生型小鼠膽汁酸的約60%,膽汁酸池中TCA減少,但TMCA增加,膽汁酸池親水性增強。有意思的是,Cyp7a1-/-小鼠的糖耐受同樣得到增強,甘油三酯水平降低,抵抗由西方高脂飲食(HFD)引發的胰島素耐受??贍蓯且蛭媧ㄖ岷銑賞揪侗黃粲?,降低的TCA減少了膽固醇吸收,更多的TMCA合成激活腸道內FXR活性,進而減少神經酰胺的合成。在Cyp8b1-/-小鼠中,Cyp7a1表達升高,膽汁酸池容量增大,TMCAs合成增多。這些小鼠抵抗HFD(60%脂肪熱量)誘導的脂肪肝。在Cyp7b1-/-小鼠中,膽汁酸池容量和構成組分正常,但25-和27-羥基膽固醇出現蓄積。盡管切換兩種途徑合成膽汁酸會造成膽汁酸組分改變,進而影響肝臟代謝,兩種膽汁酸合成途徑的存在對于產生足夠膽汁酸池意義重大。

資料:Jyl C, Ferrell J M. Bile acid metabolism in liver pathobiology [J]. Gene Expr, 2018.


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